記者從中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心獲悉，由該中心周海波研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海市第六人民醫(yī)院等單位，成功開發(fā)出一種名為iGOF-Perturb-seq的體內(nèi)高通量功能獲得性擾動(dòng)測(cè)序平臺(tái)，首次在活體小鼠大腦中，系統(tǒng)性繪制出星形膠質(zhì)細(xì)胞近1000種轉(zhuǎn)錄因子的功能調(diào)控圖譜，并從中篩選出可用于治療阿爾茨海默病等腦部疾病的潛在靶點(diǎn)，為攻克多種神經(jīng)疑難疾病提供了全新的技術(shù)支撐與理論基礎(chǔ)。相關(guān)成果4月24日在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》發(fā)表。

　　星形膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中數(shù)量最多的細(xì)胞之一，如同大腦的“管家”，在維持大腦正常運(yùn)轉(zhuǎn)、修復(fù)損傷、調(diào)控神經(jīng)信號(hào)及炎癥反應(yīng)中扮演重要角色。而轉(zhuǎn)錄因子則是控制細(xì)胞行為的“總開關(guān)”，決定著細(xì)胞內(nèi)哪些基因開啟、哪些關(guān)閉，其功能異常與阿爾茨海默病、帕金森病、腦膠質(zhì)瘤等多種腦部疾病密切相關(guān)。

　　長(zhǎng)期以來，各國(guó)科學(xué)家對(duì)這些轉(zhuǎn)錄因子的研究，大多局限于體外培養(yǎng)的細(xì)胞，無法真實(shí)反映活體大腦內(nèi)的復(fù)雜環(huán)境。更重要的是，傳統(tǒng)技術(shù)只能研究“關(guān)閉”某個(gè)基因的影響，缺乏在活體中大規(guī)模研究“打開”某個(gè)基因效應(yīng)的有效方法。這一關(guān)鍵技術(shù)空白，嚴(yán)重阻礙了人類對(duì)腦疾病機(jī)制的認(rèn)知和治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)。

　　針對(duì)這一難題，我國(guó)研究團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)數(shù)年攻關(guān)，成功研發(fā)出iGOF-Perturb-seq全新技術(shù)平臺(tái)。該技術(shù)如同給活體大腦裝上了一個(gè)“高通量基因功能放大鏡”，通過病毒載體將攜帶條形碼標(biāo)簽的基因片段精準(zhǔn)遞送到特定細(xì)胞類型中，在不同的細(xì)胞中一次性“打開”近千種不同的轉(zhuǎn)錄因子，并在單細(xì)胞水平精確觀測(cè)每一種“開關(guān)”被打開后，細(xì)胞發(fā)生的分子變化。

　　借助這一自主研發(fā)的強(qiáng)大平臺(tái)，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠大腦中，對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)近1000種轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行了功能篩查。通過分析海量單細(xì)胞數(shù)據(jù)，成功構(gòu)建了世界上首張星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子功能圖譜。該圖譜清晰地揭示了不同“總開關(guān)”如何協(xié)同工作，調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、代謝、炎癥反應(yīng)等活動(dòng)。另外，團(tuán)隊(duì)還為此前功能未知的“神秘開關(guān)”進(jìn)行了功能注釋，明確了它們?cè)谡{(diào)控細(xì)胞氧化應(yīng)激、免疫炎癥等關(guān)鍵病理過程中的潛在作用。

　　研究團(tuán)隊(duì)在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步將這張功能圖譜與多種人類腦病數(shù)據(jù)進(jìn)行比對(duì)，預(yù)測(cè)出與疾病相關(guān)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。為驗(yàn)證臨床應(yīng)用潛力，團(tuán)隊(duì)在阿爾茨海默病小鼠模型中進(jìn)行驗(yàn)證。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在小鼠全腦星形膠質(zhì)細(xì)胞中過表達(dá)Ferd3l基因，能顯著改善模型小鼠的阿爾茨海默病相關(guān)癥狀。這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)治療神經(jīng)退行性疾病的全新策略提供了重要依據(jù)。該研究深化了我們對(duì)大腦細(xì)胞分子調(diào)控機(jī)制的理解，為理解體內(nèi)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和疾病機(jī)制提供了寶貴資源。

　?。偱_(tái)央視記者 帥俊全 褚爾嘉）